中国人民解放军总医院前身是中国协和医学院第二临床学院，1953年10月，总后方勤务部卫生部决定将“中国协和医学院第二临床学院”改为“军委直属机关医院”。
1954年7月，总后方勤务部卫生部将“军委直属机关医院”改为“中国人民解放军第三〇一医院”。
1957年6月，国防部批示“中国人民解放军第三〇一医院”番号撤销，改称为“中国人民解放军总医院”。
军医进修学院是以解放军总医院为依托建设和发展起来的，始建于1958年11月，1962年停办。
1979年6月，经中央军委批准恢复军医进修学院。
1986年9月批准正式列入全军院校编制序号。
2004年全军整编将三〇四医院更名为三〇四临床部，对外称解放军总医院附属医院，列入解放军总医院编制序列。
2009年2月，解放军总医院与海南省正式签订共同建设海南分院战略合作协议，拉开了总医院历史上跨地域、整建制异地办院的序幕；
2009年8月，海南分院在三亚海棠湾破土动工；
2009年8月，解放军总医院第二附属医院（原309医院）完成转隶移交，隶属总参谋部领导，更称呼为解放军总参谋部总医院。
2011年12月，38.3万平方米的现代医疗城竣工并投入试运行；
2012年6月9日，解放军总医院海南分院正式开诊运行。
在中心主任陈香美院士的领导下，建立了临床研究、项目支持、公共服务和交流推广等平台，建成具有国际规模的肾脏疾病临床信息数据库和生物样本资源库，联合全国500余家单位构建肾脏疾病临床协同研究网络，覆盖全国90%的地级市。针对我国主要疾病负担的IgA肾病、糖尿病肾病、老年肾脏病等常见慢性肾脏病以及急性肾损伤和尿毒症患者血液净化，从疾病危险因素、预警、诊断、和医疗质量改进多个层面，建立多中心、大样本、长期稳定随访的研究队列，组织开展大规模、多中心、高质量的临床诊疗研究，已成为临床新技术、药品器械研发与评价的创新基地，带动我国慢性肾病防治整体水平的提升。
2019年在科技部组织的首次绩效评估中，国家慢性肾病临床医学研究中心成绩为“”。
国家老年疾病临床医学研究中心（解放军总医院）是由国家科技部、卫生健康委员会、军委后勤保障部和原食品药品监督管理总局于2016年7月联合批准建设的第三批国家临床医学研究中心，主任为老年医学专家范利教授，中心依托解放军总医院第二医学中心老年医学部主管主建，拥有集国家重点学科、国家临床医学研究中心、国家临床重点专科（军队建设项目）、北京市及全军重点实验室、全军保健人员培训基地“五位一体”的老年医学优势学科群，连续5年蝉联全国老年医学专科排行榜榜首，涌现出一批德高望重、造诣精深的老年医学大家，已建成体系完整、人才接续的学科体系。
2019年7月由科技部、国家卫生健康委、军委后勤保障部和原食品药品监管总局正式批准依托解放军总医院第五医学中心成立国家感染性疾病临床医学研究中心。研究中心整合国内79家协作医院，针对慢性乙肝、慢性丙肝、艾滋病及其相关疾病等病种，建立病程涵盖临床各个阶段的大队列，同时建立标准化的生物样本库、临床诊疗信息库及的疾病发病追踪系统，形成涵盖重大感染性疾病及各个病程的资源平台，终建立我国规范的病毒性肝炎、艾滋病临床大数据及生物样本库整合平台，形成专业的管理团队，为建立符合我国人群特点的肝病、艾滋病诊疗体系提供重要战略性资源。